Che cos'è il PXE?
Lo pseudoxantoma elastico (PXE) è un raro disordine “ereditario” che interessa il tessuto connettivo e colpisce sia gli uomini che le donne. Le fibre elastiche del tessuto connettivo, infatti, mineralizzano per deposizione di calcio ed altri minerali. Ciò comporta rigidità e fragilità delle fibre elastiche con alterazioni nella pelle, negli occhi, nel sistema cardiovascolare e nel sistema gastrointestinale. I clinici ed i ricercatori hanno scoperto la malattia PXE più di cento anni fa. Nel 2000 è stato identificato il gene responsabile della malattia: è il gene “ABCC6”. Ad oggi sono state descritte oltre 300 diverse mutazioni.
I ricercatori hanno fatto significativi progressi in questi ultimi anni nella comprensione dei meccanismi che portano alla calcificazione delle fibre elastiche, ma molto resta ancora da fare, specialmente per prevenire e fare regredire la calcificazione.
Quanto è raro?
L’incidenza precisa del PXE è ancora sconosciuta. Le valutazioni più recenti indicano una incidenza di 1 malato su 25.000 nati. Solo qualche anno fa la stima era di 1 su 100.000 nati; questo era dovuto al fatto che molti medici, non conoscendo la malattia, la diagnosticavano come altra patologia, oppure non riuscivano ad identificarla in quanto i segni clinici erano poco evidenti o atipici.
Quali sono i segni che conducono alla diagnosi?
Sezione istologica di cute affetta da PXE colorata con Von Kossa per evidenziare le fibre elastiche mineralizzate (in scuro)
(Immagine fornita dalla Prof.ssa Ronchetti-Modena)
Sezione di cute affetta da PXE osservata al microscopio elettronico. Si vede una fibra elastica (E) con una area di mineralizzazione (EM)
(Immagine fornita dalla Prof.ssa Ronchetti-Modena)
I cambiamenti nella pelle sono solitamente i primi sintomi di PXE. Compaiono generalmente alla pubertà, ma possono manifestarsi anche nell’infanzia e consistono di papule dure e rilevate, solitamente sui lati o sulla parte posteriore del collo. La pelle è indurita e talvolta arrossata. Le alterazioni possono comparire anche alle ascelle, all’inguine ed alla piega del gomito sotto forma di papule rilevate e biancastre associate a lassità cutanea. A un dermatologo esperto solitamente basta vedere le alterazioni cutanee per diagnosticare il PXE. Tramite il prelievo di un piccolo frammento di cute dal collo o da un’altra area affetta, detta biopsia, il medico, mediante opportuni trattamenti del campione, riesce a diagnosticare il PXE. Fra questi trattamenti c’è la colorazione di una sezione di tessuto mediante una metodica particolare, che si chiama Von Kossa, capace di rilevare il calcio nei tessuti. Da tenere presente che le stesse alterazioni della pelle possono comparire in altre patologie molto diverse dal PXE, per cui è sempre meglio procedere ad un esame del DNA. Per alcuni pazienti, i cambiamenti nell’occhio sono il primo segno importante di PXE. Tali segni consistono in una visione distorta, generalmente ad un occhio, che può essere seguita da emorragie retiniche.
Quali sono gli effetti del PXE?
Il PXE provoca una varietà di segni e di sintomi. Il numero, il tipo e la gravità dei segni variano da persona a persona. Alcuni effetti del PXE possono causare gravi problemi di salute mentre altri hanno impatto minore. Gli effetti possono includere: cambiamenti della pelle; cambiamenti nella retina dell’occhio con perdita della visione centrale; cambiamenti nel sistema cardiovascolare con calcificazione delle arterie e minor flusso di sangue agli organi periferici e, talvolta, infarti cerebrali; cambiamenti nel sistema gastrointestinale con emorragie allo stomaco o all’intestino. Attualmente, non è possibile prevedere la progressione della malattia per ciascun individuo. Alcuni individui non presentano lesioni cutanee. Altri non hanno gravi problemi agli occhi. Molti pazienti non vanno incontro alle complicazioni gastrointestinali o cerebrali. Gli effetti del PXE e il modo in cui le manifestazioni progrediscono non hanno un modello preciso. Sono state identificate oltre250 diverse mutazioni al gene responsabile del PXE. Indagini recenti sembrano scartare la possibilità che a certe mutazioni corrisponda una particolare sintomatologia e che sia possibile fare correlazioni tra mutazione e severità e/o progressione della malattia.
Pelle
Papule e pieghe cutanee in un paziente con PXE
(Immagine fornita dalla Prof.ssa Ronchetti-Modena)
Particolare di papule giallastre osservabili in un paziente con PXE
(Immagine fornita dalla Prof.ssa Ronchetti-Modena)
Il PXE causa spesso cambiamenti visibili della cute. Questi cambiamenti variano da persona a persona. I primi cambiamenti si manifestano sulla pelle nella zona posteriore e ai lati del collo. Possono svilupparsi papule rilevate bianco-giallastre che tendono a ingrandire, a confluire e a progredire lentamente e in modo non prevedibile verso la parte anteriore del collo e dal collo verso il torace ed il ventre. Questi segni della pelle possono essere visibili fin dall’infanzia, ma si rendono più manifesti verso la pubertà. Le zone del corpo più affette sono quelle che si piegano e flettono. Il collo, le ascelle, la pelle sulla parte interna dei gomiti, l’inguine e la pelle dietro le ginocchia possono essere coinvolti contemporaneamente o progressivamente o solo in parte. Nelle donne in gravidanza possono comparire papule nell’area peri-ombelicale. Le lesioni possono comparire sulla parte interna del labbro, sulla mucosa orale e/o sulla mucosa della parte terminale del retto o della vagina. La chirurgia plastico-ricostruttiva può alleviare alcuni di questi effetti. È possibile avere il PXE e non avere lesioni cutanee apparenti. In alcuni individui che non presentavano lesioni evidenti, è stata diagnosticata la malattia a seguito di una biopsia cutanea ed analisi al microscopio ottico ed elettronico. La diagnosi di PXE deve poi essere confermata con l’analisi del DNA e la identificazione della mutazione causativa, in quanto ci sono altre malattie genetiche o acquisite, in cui il gene del PXE è normale, che presentano calcificazione delle fibre elastiche del tutto simili a quelle del PXE genetico. Altrettanto, finché non viene effettuata un’analisi sul DNA per la identificazione della mutazione nel paziente, non sarà sempre possibile stabilire se un familiare è affetto o è un portatore sano di PXE.
Occhi
Alterazioni oculari in pazienti con PXE
(Immagini fornite dalla Prof.ssa Ronchetti-Modena)
Il PXE interessa la retina dell’occhio. I primi cambiamenti, visibili soltanto durante l’esame oftalmologico, sono chiamati “peau d’orange” perché la retina assomiglia alla pelle di un arancio. Le striature irregolari caratteristiche, denominate “strie angioidi”, possono svilupparsi in un secondo momento. Né la peau d’orange né le strie angioidi compromettono la visione. Entrambe compaiono prima che si notidistorsione e/o perdita di visione e sono dovute alla progressiva mineralizzazione della membrana elastica dietro la retina (membrana di Bruch). I piccoli vasi capillari sanguigni situati sotto questo strato cominciano a crescere in numero e lunghezza. Questo fenomeno è chiamato neo-vascolarizzazione. A volte questi vasi sanguigni si rompono e sanguinano. Queste piccole emorragie possono provocare nel tempo la perdita della visione centrale. L’emorragia retinica viene controllata mediante trattamento col laser. L’uso del laser limita l’emorragia, ma non ristabilisce la visione. Da qualche anno la neo-vascolarizzazione viene trattata, con lusinghiero successo, mediante periodiche iniezioni locali di anticorpi che contrastano la neoformazione vascolare. Le persone a cui è stato diagnosticato il PXE dovrebbero adottare attenzioni particolari per non accelerare il processo; è consigliabile evitare le attività che potrebbero causare un trauma diretto agli occhi e quelle che aumentano la pressione negli occhi, come il sollevamento di pesi.
Sistema cardiovascolare
Sezione di vaso in paziente affetto da PXE osservata al microscopio elettronico.
Si vede una fibra elastica (E) con una area di mineralizzazione (EM)
(Immagine fornita dalla Prof.ssa Ronchetti-Modena)
Poiché il PXE causa la mineralizzazione e il restringimento del lume dei vasi sanguigni, gli individui affetti possono provare pesantezza e dolore alle gambe quando camminano, dovuti al flusso sanguigno diminuito. Questo è denominato claudicazione intermittente. Sembra, anche se non accertato definitivamente, che l’ipertensione (alta pressione sanguigna) sia più comune fra le persone con PXE. La letteratura medica segnala che il prolasso della valvola mitrale si presenta più frequentemente nelle persone con PXE che nella popolazione in genere, tuttavia,anche su questo punto, non si hanno ancora dati certi. Le più recenti indagini cliniche sembrano suggerire che il cuore non è tra gli organi più colpiti nel PXE. I malati di PXE dovrebbero andare periodicamente dal loro medico per il controllo della pressione sanguigna, del glucosio, del colesterolo e trigliceridi in circolo edall’angiologo per la misurazione delle pulsazioni al polso e alle caviglie. In effetti, visto l’interessamento di tutto il sistema vascolare nel PXE e dato il generale progressivo deterioramento vascolare con l’età (prevalentemente dovuto al processo aterosclerotico), il paziente PXE deve cercare di evitare tutto quanto può danneggiare i vasi. Sono altamente consigliati, alimenti a bassa percentuale di grassi e ad alta percentuale di vegetali freschi, unitamente ad attività fisica. Un po’ di moto costante può fare diminuire gli effetti dovuti al PXE sui vasi sanguigni. E’ consigliabile mantenere un peso normale per sesso ed età. Il paziente PXE deve evitare di fumare.
Sistema gastrointestinale
Il PXE può causare emorragie importanti oppure lente ma continue perdite di sangue a livello gastrointestinale. Ciò a volte non è riconosciuto immediatamente e può essere una minaccia nascosta. Non si sa ancora molto circa gli effetti gastrointestinali del PXE, salvo che la perdita di sangue è solitamente diffusa nello stomaco e/o nell’intestino e, in alcuni casi, può essere scambiata per ulcera. Una persona affetta da PXE, anche se non presenta problemi gastrointestinali, deve riferire al suo medico di essere affetta da PXE. Infatti, i medici suggeriscono ai malati PXE di non prendere i farmaci antinfiammatori non-steroidei, che abbianoanche effetti sulla coagulazione del sangue, come ad esempio l’aspirina. E’ consigliabile effettuare esami periodici alle feci alla ricerca del sangue occulto, in quanto piccole emorragie continue potrebbero portare ad anemia.
Gravidanza
La maggior parte delle donne con PXE hanno gravidanze normali, tuttavia il ginecologo deve sapere che la donna ha il PXE. Ci può essere mineralizzazione con processi degenerativi della placenta nelle fasi terminali della gravidanza e, qualora il feto cessi di crescere, può rendersi necessario un parto prematuro. In alcuni casi, emorragie gastrointestinali hanno complicato la gravidanza. Le alterazioni cutanee possono accentuarsi durante la gravidanza. Non sono segnalate particolari complicazioni durante il parto, anche se molte donne affette da PXE scelgono di partorire con taglio cesareo. Non sono riportate in letteratura complicazioni che interessino il feto. Non ci sono analisi prenatali per determinare se il feto ha il PXE.Se la madre ha il PXE ed il padre è sano, il nascituro è un “portatore sano” (cioè ha un solo gene mutato ereditato dalla madre), come lo sono i due nonni materni. Se la madre ha il PXE ed il padre è un “portatore sano” il nascituro può essere “portatore sano” oppure affetto da PXE (vedi più avanti).
Team medico
Una squadra di esperti medici (per esempio: un oftamologo, un dermatologo, un angiologo, un gastroenterologo e un medico generico) può essere necessaria per controllare il PXE ed i relativi effetti. I malati di PXE dovrebbero accertarsi che tutti i professionisti a cui si rivolgono siano ben informati circa le possibili e molteplicimanifestazioni cliniche del PXE. L’Associazione PXE Italia organizza eventi annuali rivolti ai professionisti, ai malati ed ai familiari per parlare degli sviluppi della ricerca e per diffondere nel campo medico la conoscenza di questa malattia. Una storia clinica familiare dettagliata dovrebbe essere presa in considerazione, per risalire a segni che possono essere collegati col PXE in altri familiari. Il colesterolo, i trigliceridi ed il glucosio ematici dell’individuo affetto devono essere costantemente controllati, come pure le pulsazioni periferiche. Un oftalmologo deve analizzare periodicamente gli occhi per cercare la peau d’orange e le strie angioidi. In presenza di queste, può essere saggio consultare un esperto di retina.Un angiologo ed un cardiologo dovrebbero periodicamente effettuare un controllo ecografico vascolare e cardiaco. Qualora le manifestazioni cutanee siano molto gravi, il chirurgo plastico può valutare eventuali interventi ricostruttivi.
Altri membri della famiglia saranno influenzati?
Il PXE è un disordine ereditato. Si conosce il gene responsabile della malattia: è il gene “ABCC6”. Questo gene codifica per una proteina con funzioni di trasportatore che si trova sulle membrane delle cellule. Questa proteina si chiama “MRP6”. Non si sa ancora che cosa trasporti e quindi non si conosce il suo ruolo biologico.
La malattia viene eredita in modo autosomico recessivo: ciò significa che possono essere affetti da PXE sia gli uomini che le donne e che entrambi i genitori devono essere “portatori” e trasmettere il gene mutato al figlio. Ogni individuo ha una coppia di geni (chiamati alleli) per ogni funzione e il termine “portatore” si usa per designare una persona con un gene (allele) alterato e l’altro allele sano. Avere soltanto un allele modificato non crea problemi ed il portatore non ha i sintomi del PXE poiché il lavoro del secondo gene corretto è sufficiente. Un bambino eredita il PXE quando i genitori sono entrambi portatori del gene ABCC6 modificato e ciascuno di essi ha trasmesso il gene mutato al bambino, il quale ha pertanto tutti e due gli alleli mutati.
Il gene del PXE è autosomico recessivo e la malattia non dovrebbe manifestarsi in due generazioni successive (nei genitori ed anche nei figli). Tuttavia, ciò può accadere quando:
- C’è un’alta frequenza di “portatori” nella popolazione ed un malato si accoppia con un soggetto che sembra sano, ma in realtà è un “portatore”
- In rari casi, un portatore (con un solo gene mutato) manifesta alcuni dei segni clinici classici del PXE e viene diagnosticato come PXE. Se si accoppia con un altro portatore può generare figli con PXE, i quali ereditano un gene mutato da ciascun genitore.
- Un soggetto con PXE si accoppia con un soggetto che ha una mutazione ad un gene diverso dal quello causativo del PXE, ma che può provocare, fra l’altro, alcune delle manifestazioni cliniche del classico PXE. I figli possono ereditare l’allele PXE e il PXE-simile ed avere le manifestazioni cliniche del PXE. Questa rara eventualità può essere chiarita con l’analisi del DNA.
Non bisogna quindi sottovalutare l’importanza della storia clinica familiare, da questa analisi possono essere tratte informazioni molto utili.
Queste note sono riportate a solo scopo informativo e in nessun caso possono sostituire la visita e/o il parere del medico